Synthèse d’inhibiteurs de pompes d’efflux pour lutter contre l’antibiorésistance
L'antibiorésistance est un problème majeur de santé publique. Il est donc indispensable de découvrir de nouvelles stratégies pour lutter contre ces bactéries résistantes. Un obstacle majeur au développement de nouveaux antibiotiques contre les bactéries à Gram négatif est l'expression bactérienne de pompes d'efflux, capables d’extruder une large variété de substrats, ce qui diminue la concentration intra-bactérienne des antibiotiques et limite ainsi leur efficacité. Le but du projet est de développer une nouvelle classe d'inhibiteurs de pompes d’efflux afin de potentialiser l’activité d’antibiotiques existants.
Un criblage phénotypique a permis d’identifier une nouvelle famille d’inhibiteurs de pompes d’efflux qui a été co-cristallisée avec la cible. Une première phase d’optimisation a conduit à l’identification d’un inhibiteur puissant qui a été validé dans un modèle in vivo d’infection pulmonaire chez la souris.
Publications :
Plé, C. et al. Pyridylpiperazine-based allosteric inhibitors of RND-type multidrug efflux pumps. Nat. Commun., 2022, 13, 115
Compagne, N. et al. Optimization of Pyridylpiperazine-based inhibitors of the Escherichia coli AcrAB-TolC efflux pump. Eur. J. Med. Chem., 2023, 259, 115630
L’objectif du stage est de concevoir et synthétiser de nouveaux analogues de cette famille d’inhibiteurs de pompes d’efflux dans le but d’identifier un candidat préclinique. Les composés synthétisés seront testés par nos collaborateurs à l’Institut Pasteur de Lille et les propriétés physico-chimiques et pharmacocinétiques des meilleurs analogues seront mesurées sur la plateforme ADME du laboratoire.
L’étudiant.e effectuera de la synthèse organique multi-étapes et se familiarisera avec l’interprétation des résultats biologiques et ADME afin d’établir des relations structure-activité et structure-propriétés. Il/Elle utilisera les techniques et appareils suivants : chimie en phase homogène (couplages métallo-catalysés, synthèse micro-onde), analyses (LC-MS, RMN) purification (chromatographie flash automatisée, HPLC préparative).
Formation requise : Master en chimie organique ou médicinale
Contact:
Encadrante : Dr Marion FLIPO
Laboratoire : M2SV U1177 Inserm – Univ. Lille – IPL
Adresse : Faculté de Pharmacie de Lille, 3 rue du Professeur Laguesse, BP 83 59006 Lille
E-mail : marion.flipo@univ-lille.fr
コメント