Lieu de travail : Faculté de Pharmacie de Lyon - Auvergne-Rhône-Alpes - France
Intitulé du sujet : Conception d’inhibiteurs de relaxase à mécanisme d’action novateur dans la lutte contre l’antibiorésistance
Mots clés : Chimie médicinale, criblage par AS-MS, synthèse organique, antibiorésistance, multidisciplinarité, interface chimie-biologie
Référence : ABG-105023
L’antibiorésistance a été identifiée par l’OMS comme un enjeu majeur de santé publique. L’émergence de résistance peut notamment s’expliquer par la capacité des bactéries à acquérir des gènes via un transfert horizontal, par conjugaison. Les ICE (Integrative and Conjugative Element), intégrés dans leurs génomes, constituent l'un des grands types d'éléments conjugatifs chez les bactéries. Récemment, la relaxase RelSt3 a été identifiée comme une enzyme clé intervenant dans le transfert de ICESt3 de Streptococcus thermophilus.1 Ainsi, cibler cette enzyme par des petites molécules inhibitrices permettrait de moduler le transfert de gènes et de diminuer l’émergence de résistances.
Ce projet interdisciplinaire repose sur l’utilisation d’une approche efficace, jamais utilisée pour les inhibiteurs de relaxase : la conception de principes actifs par la méthode des fragments (FBDD) et, en particulier, leur criblage par spectrométrie de masse à sélection d’affinité (AS-MS).
Le travail du (de la) doctorant(e) consistera dans un premier temps à synthétiser, purifier et caractériser les fragments, préalablement mis en évidence par docking moléculaire in silico sur le modèle 3D du site catalytique de la protéine RelSt3 (équipe LORIA). Il/elle pourra participer au criblage par AS-MS (centre commun de spectrométrie de masse de l’ICBMS) auquel seront ensuite soumis ces fragments en présence de protéine purifiée RelSt3. Enfin, le(la) doctorant(e) s’occupera de définir les différents assemblages possibles des fragments hits en établissant différentes stratégies de synthèse pour obtenir des composés à forte pharmacopotentialité.
Ces inhibiteurs potentiels de la relaxase RelSt3 seront ensuite évalués par l’équipe ICE-TeA du laboratoire DynAMic, spécialisé en microbiologie. Les pharmacomodulations ou variations structurelles qui seront mises en oeuvre tout au long de ce projet seront guidées par les résultats biologiques afin d’obtenir un composé lead.
Présentation établissement et labo d'accueil
Institut de Chimie et de Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires
L’équipe COSSBA est une équipe de chimistes médicinaux qui fait partie de l’UMR 5246 (ICBMS, Lyon 1) et qui est localisée dans les locaux de la Faculté de Pharmacie de Lyon (ISPB). Elle est constituée de 6 enseignants-chercheurs (1 PU, 5 MCF), d'un assistant ingénieur et d'une secrétaire. Elle accueille actuellement un doctorant en 1ère année de thèse et plusieurs stagiaires (M1 et M2).
Les thématiques de recherche de COSSBA se situent dans le domaine de la cancérologie et de l’infectiologie et sont centrées sur la conception et la synthèse de molécules bioactives d'intérêt thérapeutique. L'ensemble de ces projets sont multidisciplinaires et sont développés en partenariat avec des équipes de biologistes et de modélisation moléculaire, au niveau local, national et international.
Profil du candidat
Le/la candidat(e) sera impliqué(e) dans la conception, la synthèse, la purification et la caractérisation (RMN, LC-MS) des fragments et des composés issus de leur réassemblage. Il/elle devra posséder un solide bagage en chimie organique et être interessé(e) par un sujet multidisciplinaire. Une expérience en chimie médicinale serait appréciée. Il/elle devra présenter des qualités de communication et d’initiatives afin de dialoguer avec les différents partenaires du projet.
Candidature
Prise de fonction : 03/10/2022
Nature du financement : Contrat doctoral
Ecole doctorale : École Doctorale interdisciplinaire sciences-santé (EDISS) https://ediss.universite-lyon.fr/candidater-au-doctorat/candidature-au-concours-ediss/
Date limite de candidature : 18/05/2022
Documents à fournir : un CV (cursus, détail des compétences théoriques et pratiques en synthèse organique, détail des sujets de stages de M1 et M2), une lettre de motivation, le relevé de notes du semestre 3 du M2 (note ≥ 12/20), une ou plusieurs références dont celle du tuteur du stage M2.